Come nasce un nuovo farmaco, e quanto tempo richiede?

Nelle mani del medico il nuovo farmaco deve essere uno strumento vantaggioso in termini di efficacia, sicurezza e utilità. Il lungo cammino che porta dall'idea iniziale alla disponibilità al medico di un nuovo farmaco difficilmente richiede meno di 10-15 anni, e comporta quasi sempre la valutazione delle proprietà di molte migliaia di composti chimici, la selezione di un numero più ristretto di questi, la scelta di pochi candidati finali per la valutazione clinica; ed infine l'identificazione del nuovo farmaco.

Necessità di un farmaco

L'idea originatrice deve derivare da una necessità terapeutica ("medical need"). Tradizionalmente il farmaco veniva identificato ispirandosi a prodotti naturali o a farmaci esistenti ma poco efficaci o sicuri; oppure osservando effetti collaterali di altri farmaci; o infine per evento fortuito ("serendipity"). Questo procedimento, oltre a essere poco mirato e selettivo in termini di bersaglio biologico, richiede generalmente tempi molto lunghi (4-5 o più anni) per produrre un composto che dovrà successivamente essere ottimizzato per efficacia e sicurezza. Consistenti investimenti permettono oggi a Menarini Ricerche di utilizzare le più recenti tecniche di automazione e miniaturizzazione dei saggi di attività biologica dei composti in esame.

Questi a loro volta sono ottenuti con una numerosità di diversi ordini di grandezza maggiore che in passato, con l'uso della chimica combinatoriale e della sintesi parallela. Si saggiano così decine o centinaia di migliaia di composti nell'arco di pochi mesi per ogni bersaglio biologico selezionato. La nostra Ricerca privilegia però, anziché l'approccio "di pura forza" ("brute force"), che consiste nel saggiare indiscriminatamente anche milioni di composti, una selezione razionalizzata dei composti stessi sulla base delle caratteristiche del sistema biologico bersaglio.

Un ruolo importante è in questo caso giocato dalle Biotecnologie. Questa fase di Ricerca di base dura circa 2-3 anni e rappresenta il 10% dell'investimento totale.

Il ruolo delle biotecnologie

Il dipartimento di Biotecnologie applica metodiche di chimica del DNA a materiale di origine genetica, e attraverso tecniche di ingegneria cellulare trasferisce questi prodotti in cellule ospiti. Tali cellule produrranno così le proteine richieste, che potranno avere applicazioni terapeutiche o di ricerca. Le proteine prodotte a scopo terapeutico passano attraverso processi di fermentazione, isolamento e purificazione per consentire l'ottenimento di un farmaco.

Le applicazioni di ricerca consentono alla Ricerca e Sviluppo di incrementare notevolmente la loro efficacia. In Ricerca, ad esempio, recettori o enzimi ingegnerizzati permettono di identificare con sicurezza il meccanismo di azione di una nuova sostanza riducendo il numero di animali da esperimento coinvolti. Inoltre permettono di selezionare fin dall'inizio potenziali farmaci dotati di elevata selettività. Nello Sviluppo si possono ottenere considerevoli vantaggi nell'aumento di scala della sintesi dei prodotti.

Può divenire un farmaco?

Quando uno o più composti chimici, provenienti dalla fase di Ricerca di base, hanno mostrato attività biologica di rilievo sul bersaglio considerato, inizia una serie di sperimentazioni chimico-biologiche per determinarne la selettività di azione (quindi riduzione di effetti collaterali), la biodisponibilità, la tossicità*, il comportamento metabolico, nonché la possibilità di sintesi su scala adeguata e lo sviluppo di idonee forme farmaceutiche.

Prima di verificare sull'uomo nella successiva fase di Sviluppo Clinico il comportamento in vivo di una sostanza, è indispensabile valutarne il comportamento nell'animale, secondo precise norme internazionali e in accordo a definiti e rigorosi criteri etici. La fase di Sviluppo preclinico richiede ulteriori 2-3 anni e costituisce il 30% dell'investimento totale.

*Tossicità Gli aspetti di tossicità che vengono valutati per un farmaco sono relativi agli effetti immediatamente conseguenti alla somministrazione ("tossicità acuta") e quelli che originano da un uso protratto nel tempo ("tossicità cronica"). Ci sono inoltre da verificare gli effetti genotossici, teratogeni, cancerogeni.

Conferma: sarà un buon farmaco

Se l'esito delle valutazioni effettuate nella precedente fase di Sviluppo Preclinico è stato positivo, si deve dimostrare l'efficacia e la sicurezza del candidato farmaco sull'uomo. La fase di Sviluppo Clinico è lo stadio più complesso, lungo e oneroso (da solo costituisce il 60% dell'investimento totale) di tutto il percorso sperimentale. Si svolge in tre fasi secondo rigide disposizioni di legge con l'assenso e il controllo delle Autorità Sanitarie, attraverso protocolli di studio approvati. Nella Fase I, che dura generalmente circa un anno, con la somministrazione ad un piccolo numero di volontari sani si determinano la sicurezza, gli effetti metabolici e la dose ottimale.

Nell'ambito della ricerca Menarini un esempio è rappresentato attualmente dall'antitumorale SABARUBICINA, il quale verrà sperimentato in questa fase in diversi tipi di tumore, come il carcinoma ovarico, il tumore polmonare non a piccole cellule, il sarcoma, il carcinoma gastrico, il carcinoma della prostata, il tumore del polmone a piccole cellule e il tumore alla mammella. Durante la Fase II, di durata variabile tra 6 mesi e 2 anni, un numero opportuno di pazienti volontari che soffrono della patologia per la quale si proporrà il farmaco riceve la sostanza: si identifica così la dose più efficace e meglio tollerata al tempo stesso. In questa fase Menarini ha ad esempio un trombolitico, Amediplase, che attualmente viene valutato in pazienti colpiti da infarto con l'obiettivo di valutare la sua capacità di riaprire le arterie del cuore chiuse da un trombo (causa dell'infarto).

Nella Fase III si valutano efficacia, vantaggi terapeutici ed effetti secondari meno comuni su un campione significativamente grande di pazienti. I risultati degli studi clinici sono esaminati da esperti che li valutano secondo rigorosi criteri clinici per poter affermare infine se "il farmaco e' efficace e sicuro". Questa fase dura almeno 2-3 anni.

Garantisco che è un farmaco sicuro ed efficace

Identificato il farmaco terapeuticamente innovativo il passo successivo è la sua registrazione. In questa fase viene assegnato il nome con cui il farmaco sarà identificato dal medico e dal paziente, e inserito nelle liste dei medicinali reperibili. Durante queste procedure amministrative le Autorità Sanitarie locali e internazionali verificano la "bontà" delle sperimentazioni condotte e certificano che il nuovo farmaco può essere reso disponibile. L'insieme delle informazioni cliniche e precliniche che guideranno nell'uso del farmaco vengono riportate, in concerto con l'Autorità Sanitaria, nella "scheda tecnica di prodotto", il cui contenuto è riassunto e semplificato nel foglietto illustrativo che accompagna il farmaco.

La ricerca e lo sviluppo di un farmaco è dunque un processo ad alto rischio di fallimento, lungo e costoso. Solo una molecola su 10.000 sintetizzate riesce ad arrivare allo sviluppo clinico; e solo una su 10 riesce a superare con successo tutte le fasi dello Sviluppo Clinico e giungere ai pazienti. Nella migliore delle ipotesi dall'ideazione alla commercializzazione del farmaco sono passati 9 anni, con circa 500 miliardi di spesa; in casi più difficili quasi 13 anni e quasi 1000 miliardi di costo. Inoltre la struttura originale viene brevettata al momento della sua individuazione, cosicché al momento della commercializzazione rimangono solo 7-11 anni di copertura brevettuale (prorogabili per un massimo di altri 5 anni con il certificato supplementare di protezione) per il ritorno economico sugli investimenti fatti.

Esempi della ricerca Menarini che hanno superato con successo tutto questo lungo cammino e sono commercializzati in tutta Europa sono l'analgesico Dexketoprofene e l'anti-ipertensivo Zofenopril, per lo sviluppo di ciascuno dei quali sono stati necessari circa 10 anni.